11月13日，四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室邵振華研究團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合山東大學(xué)孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李乾團(tuán)隊(duì)和山東第一醫(yī)科大學(xué)王越團(tuán)隊(duì)在Cell雜志在線(xiàn)發(fā)表了最新研究論文“Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design”，該研究基于痕量胺受體TAAR1的結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制開(kāi)發(fā)出了新型抗精神分裂癥的候選藥物。邵振華研究員為本論文共同通訊作者，生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室魏于全院士和楊勝勇教授為本研究提供了重要幫助。

　　TAAR1是一種表達(dá)在大腦多個(gè)單胺能神經(jīng)核團(tuán)中的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，可感知一系列生物胺類(lèi)物質(zhì)，參與調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞、認(rèn)知、情緒等重要生理功能。近年來(lái)，TAAR已成為精神分裂癥、藥物成癮、抑郁癥等多種精神疾病的新型靶標(biāo)，具有巨大的藥物開(kāi)發(fā)潛力。因此，研究TAAR1的分子識(shí)別和藥理學(xué)機(jī)制對(duì)于抗精神疾病藥物的開(kāi)發(fā)具有重要意義。邵振華研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)高?？蒲袌F(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表了研究論文“Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1”,揭示了TAAR1受體中藥物識(shí)別口袋的可塑性，為設(shè)計(jì)新型靶向藥物提供了新的思路。然而，TAAR1介導(dǎo)的下游信號(hào)通路復(fù)雜，目前仍不清楚哪條信號(hào)通路與疾病治療相關(guān)。

　　這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步系統(tǒng)地探究了不同配體激活TAAR1下游信號(hào)的差異性及不同通路與精神分裂癥治療的關(guān)系。結(jié)果表明，三期臨床藥物SEP-36385選擇性激活TAAR1的Gs通路,而環(huán)己胺(CHA)則只激活TAAR1的Gq通路。有意思的是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，CHA同樣可以緩解精神分裂癥狀，暗示TAAR1下游Gs和Gq通路均在精神分裂癥治療發(fā)揮有益作用。因此，研究團(tuán)隊(duì)猜想，開(kāi)發(fā)同時(shí)靶向TAAR1-Gs和Gq通路的激動(dòng)劑可能具有更好的疾病治療潛力。

　　結(jié)合結(jié)構(gòu)分析和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)找到了負(fù)責(zé)調(diào)控Gs和Gq通路的關(guān)鍵位點(diǎn)。并基于TAAR1的配體結(jié)合口袋和關(guān)鍵位點(diǎn)，進(jìn)行虛擬篩選和化合物設(shè)計(jì)，最終獲得了Gs和Gq雙激活活性的TAAR1小分子激動(dòng)劑ZH8651(圖1)。與預(yù)期結(jié)果一致，ZH8651可以顯著緩解小鼠精神分裂癥癥狀，且相比藥物SEP-36385，不引起基礎(chǔ)活動(dòng)減少的副作用。

　　該項(xiàng)研究與團(tuán)隊(duì)前期Nature成果相輔相成，為精神分裂癥等精神類(lèi)疾病的治療提供了新的候選藥物。